南北匯 | 去僞存真,度長絜大——pT1micN0的HER2陽性乳腺癌要不要輔助靶向治療


南北匯 | 去僞存真,度長絜大——pT1micN0的HER2陽性乳腺癌要不要輔助靶向治療

2021-03-03離子學

王嘉

2019年3月8日至9日中華醫學會腫瘤學分會乳腺腫瘤論壇暨首屆青年學組年會——南北匯在上海召開,由中華醫學會腫瘤學分會乳腺腫瘤學組、復旦大學附屬腫瘤醫院、上海市抗癌協會等單位共同主辦。本屆盛會將秉承激發青年創新思維、提高青年創新能力、助力青年創新實踐的理念,致力於爲青年學者搭建思維碰撞、合作促成、分享交流的平台。會議上討論內容精彩紛呈,青年學者盡顯風采。

HER2陽性的pT1micN0乳腺癌是否需要靶向治療從循證醫學角度臨牀醫生是如何認知判斷的,經過凝練與思考,來自大連醫科大學附屬第二醫院乳腺疾病研究中心副主任王嘉教授嘗試從系統與個體、相對與絕對、指南與共識、理想與現實這四個層次爲我們深入解析。

所謂微浸潤(microinvasion,pT1mic),即非浸潤性乳腺癌的背景下,在乳腺間質內出現1個或多個清晰且獨立的腫瘤細胞浸潤竈,每個浸潤竈最大徑均≤1mm。若出現多竈微浸潤(2竈或2竈以上),每個微浸潤竈需分別測量而不相互疊加。可見,這是一個以大小爲基礎的定義。

梳理了有關HER2陽性的pT1micN0乳腺癌是否需要靶向治療的相關研究與指南共識,經過凝練與思考,本文嘗試從系統與個體、相對與絕對、指南與共識、理想與現實這四個層次逐次解析。

所謂系統與個體,即HER2陽性pT1micN0乳腺癌患者復發轉移風險的系統水平與個體水平的表現。據文獻報導:分期爲pT1micN0者總體生存良好,介於導管原位癌(DCIS)與浸潤癌之間;5年無復發生存(RFS)率可以達93%,10年癌症相關性死亡率爲4.08%,20年癌症相關死亡率爲9.65%。可見這部分患者的總體生存良好。

但檢索文獻時我們也發現,的確存在一些復發間隔時間短且進展迅速的pT1micN0個案報導。例如,2014年斯洛維尼亞的腫瘤科醫生曾經報導過這樣一個病例:47歲絕經前女性,廣泛DCIS(直徑8cm)伴多竈微浸潤。行乳房單純切除和延遲乳房重建術,術後病理示ER<1%、PR-, HER2未行檢測,SLNB 0/5(其中兩枚存在孤立轉移細胞團),患者未接受任何術後輔助治療。術後8個月因HER2擴增型乳腺癌肝轉移,不到半個月死於肝衰竭。此病例雖然罕見,也說明在這羣總體生存良好的pT1micN0患者中,確實存在一部分易復發甚至復發後進展兇險的亞羣。

有回顧性研究報導稱,在未接受輔助化療與靶向治療的pT1micN0患者中,HER2陽性者較HER2陰性者預後差。所以,從系統角度看,pT1micN0患者總體生存好,無需靶向治療;從個體水平看,存在高復發風險人羣,例如HER2陽性者。

曲妥珠單抗的靶向治療已經成爲HER2陽性早期乳腺癌輔助治療的標準治療手段。證據主要源自NSABP-B31、NCCTG-N9831、BCIRG006、HERA等幾項大宗經典的III期隨機對照臨牀試驗結果。但這些臨牀試驗基本沒有涵蓋I期T1a和T1mic人羣,僅BCIRG006試驗中入組4%左右的小於1cm淋巴結陰性的患者,在這部分亞組分析中我們可以看到,曲妥珠單抗聯合化療組的5年DFS顯著優於單純化療組(5年DFS:AC->T,AC->TH,TCH/72%,86%,86%)。

以MSKCC等爲代表的回顧性分析顯示,HER2陽性T1小腫瘤可以從輔助靶向治療中獲益。APT是迄今唯一針對HER2陽性早期小腫瘤前瞻性臨牀試驗。該試驗通過非隨機單臂設計,旨在爲HER2陽性而高危因素較小的患者提供簡化的化療靶向方案。結果顯示,這部分患者確實得到了良好的生存結果,3年的DFS率達到98.7%,RFS率爲99.2%。細看APT試驗中原發腫瘤大小的入組情況,T≤0.5cm入組77名患者,占19%。

綜上所述,其實我們並沒有直接的證據證明曲妥珠單抗的靶向治療可以降低HER陽性pT1micN0患者的復發風險,生存收益的可能性很「相對」。相反,1年的曲妥珠單抗這把雙刃劍確爲患者帶來了「絕對」的心臟毒性和經濟負擔。因此,如何權衡利弊,度長絜大也是臨牀腫瘤醫生值得商榷的課題。

2018ESMO早期乳腺癌國際共識指出:曲妥珠單抗被認可用於淋巴結陽性和N0且T>1cm患者。考慮其相對高復發風險,對於T<1cm N0患者,曲妥珠單抗也可考慮應用,特別是ER陰性患者,證據等級爲IV級,推薦等級爲B類。St gallen專家共識從2009年開始多次提到HER2陽性早期輔助靶向治療人羣的腫瘤大小問題。2011年的共識對於T1a者無一人支持使用曲妥珠單抗,到2017年已有85.7%的專家投票支持對T1a者使用曲妥珠單抗靶向治療。但值得注意的是,目前尚無針對pT1micN0者是否需要輔助靶向治療的專家議題。

最近更新的Version 4. 2018 NCCN乳腺癌指南中,關於HER2陽性小腫瘤的輔助靶向治療規範中寫道:HER2的pT≤0.5cm N0患者可考慮使用周療紫杉加曲妥珠單抗,特別是ER陰性者,證據等級爲2B類。文中特別提到,對於HER2陽性ER陽性的T1mic者復發風險小於5%,內分泌治療爲最佳選擇。

綜合上述專家共識與指南,可以看出目前尚無關於HER2陽性pT1micN0者從輔助靶向治療中獲益的直接證據,NCCN指南並不推薦對該部分患者行輔助靶向治療。

大約20-30%早期乳腺癌患者最終發生轉移。越來越多的證據顯示,轉移是腫瘤的固有特性,腫瘤即便1mm時已然存在轉移亞克隆,也就是說轉移與腫瘤大小無關,是由腫瘤固有分子生物學特性決定的。理論上講,HER2分子的確可以維持乳腺癌細胞的乾性,且曲妥珠單抗或拉帕替尼等小分子TKI可削弱此乾性;HERA研究也顯示在不同腫瘤大小亞組中曲妥珠單抗治療與全體人羣獲益保持一致,不會因爲腫瘤小而獲益小。

2018SABCS會議上美國MD Andson癌症中心的Navin教授團隊做了關於單細胞測序應用於探究乳腺癌進展方面的研究報告。通過顯微雷射切割與高通量測序技術的結合,繪製出由單個細胞基因突變譜組成的DCIS及浸潤癌的整體基因彩繪圖,從而推斷出乳腺癌的侵襲轉移相關克隆已經存在於DCIS階段,直觀的解釋了轉移是腫瘤的固有特徵,決定轉移的突變信息已經存在於腫瘤形成的早期。此項技術的臨牀轉化將成爲未來連接乳腺癌基礎與臨牀研究的重要橋樑。尤其是與生物信息技術的結合,對本文所述的HER2陽性pT1micN0高復發風險人羣的早期預測價值非常值得期待。

現階段的臨牀實踐中,除了HER2,綜合歸納pT1micN0復發風險高者的特徵還包括:激素受體陰性、廣泛的DCIS、高組織學分級、實性(Solid)或粉刺(Comedo)型改變、多發微鈣化、前哨淋巴結中出現孤立轉移細胞團及年輕等。綜合考慮以上高危因素與患者心臟毒性、經濟負擔和收益風險,謹慎實踐。

總之,對於pT1micN0的HER2陽性乳腺癌患者的靶向輔助治療:從系統角度看,預後好、復發風險低,且現階段缺乏循證醫學數據,不需要靶向治療;伴有HR- 、多竈、大面積DCIS、淋巴結見孤立腫瘤細胞等高危因素者結合心毒性與經濟收益比可考慮嘗試行靶向治療。通過單細胞測序、生物信息學以及合理的臨牀試驗設計,不遠的未來我們將會看到對此課題探索的曙光。

王嘉

醫學博士

大連醫科大學附屬第二醫院乳腺疾病研究中心 副主任

中華醫學會腫瘤學分會乳腺學組青委會委員

中國婦幼保健協會青委會委員

中國醫藥教育協會乳腺病專業委員會委員

中國整形美容協會腫瘤整復分會委員

JCO中文版青年編委

遼寧省細胞生物學學會乳腺腫瘤精準治療與臨牀科研專業委員會副主任委員

遼寧省生命科學學會乳腺疾病微創診斷及治療專業委員會青委會副主任委員

遼寧省生命科學學會乳房整形修復重建與美容專業委員會常務委員

(來源:《腫瘤瞭望》編輯部)

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