研究人員發現染色體不穩定性是如何讓癌細胞避開免疫防禦的


研究人員發現染色體不穩定性是如何讓癌細胞避開免疫防禦的

2021-01-16 騰訊網

赴美看病服務機構和生元國際了解到,衆所周知,癌細胞會傳播基因混亂。當癌細胞分裂時,DNA片段甚至整個染色體都可能被複製、突變或丟失。這被稱爲染色體不穩定性,斯隆·凱特琳紀念醫院的科學家們已經了解到,它與癌症的侵襲性有關。染色體越不穩定,來自這些染色體的DNA片段就越有可能最終出現在它們不屬於的地方:在細胞的中央細胞核外,漂浮在細胞質中。

細胞將這些流氓DNA片段解讀爲病毒入侵的證據,從而觸發細胞內部的警報,導致炎症。免疫細胞到達腫瘤部位並大量產生防禦性化學物質。爲什麼這種由癌細胞觸發的免疫反應不會導致癌細胞的衰敗,這一直是個謎。

顯而易見的是,我們並沒有真正理解癌細胞如何能夠在這種炎症環境中生存和茁壯成長。」Samuel Bakhoum,醫學科學家,MSK,人類腫瘤和發病機制項目成員

根據12月28日發表在《癌症發現》(Cancer Discovery)雜誌上的Bakhoum博士實驗室的一項新研究,部分原因與位於癌細胞外部的一種分子有關,這種分子在癌細胞到達鄰近的免疫細胞之前就破壞了警告信號。

這一發現有助於解釋爲什麼某些腫瘤對免疫療法沒有反應,同樣重要的是,它提出了使腫瘤對免疫療法敏感的方法。

DNA檢測危險

Bakhoum博士研究的預警系統被稱爲cGAS-STING。當來自病毒(或不穩定的癌症染色體)的DNA落在細胞的細胞質中時,cGAS與它結合,形成一種叫做cGAMP的化合物分子,cGAMP充當警告信號。在細胞內部,這種警告信號激活了一種叫做STING的免疫反應,它能立即解決潛在病毒入侵的問題。

此外,大部分cGAMP也會傳播到細胞外,在那裡它作爲一個警告信號給鄰近的免疫細胞。它會激活它們的刺痛路徑,並釋放免疫攻擊病毒感染的細胞。

Bakhoum實驗室之前的研究表明,癌細胞內部的cGAS-STING信號使它們具有免疫細胞的特徵——特別是爬行和遷移的能力——這有助於它們的轉移能力。這部分回答了癌細胞是如何在炎症中存活並在這一過程中協助轉移的問題。這項新的研究顯示了癌細胞如何應對激活cGAS-STING釋放到環境中的警告信號。一種剪刀狀的蛋白質將信號粉碎,爲細胞提供了抵禦免疫系統破壞威脅的第二種途徑。

人類三陰性乳腺癌的例子染色陰性(左)和陽性(右)ENPP1表達。人類乳腺癌三陰性染色陰性(左)和ENPP1陽性(右)的例子。

包裹癌細胞的剪刀狀蛋白質被稱爲ENPP1。當cGAMP在細胞外找到出路時,ENPP1將其切斷,阻止信號到達免疫細胞。與此同時,這種切割釋放出一種叫做腺苷的免疫抑制分子,它也能抑制炎症。

通過對乳腺癌、肺癌和結直腸癌小鼠模型進行的一系列實驗,Bakhoum博士和他的同事證明ENPP1扮演著免疫抑制和轉移的控制開關的角色。打開它會抑制免疫反應,增加轉移;關閉它可以激活免疫反應,減少轉移。

科學家們還研究了人類癌症樣本中的ENPP1。ENPP1的表達與轉移增加和免疫治療耐藥性相關。

增強免疫治療

從治療的角度來看,也許這項研究最值得注意的發現是,關閉ENPP1開關可以增加幾種不同類型癌症對免疫治療藥物檢查點抑制劑的敏感性。研究人員表明,這種方法在老鼠癌症模型中是有效的。

幾家公司——包括巴胡姆博士及其同事創辦的一家公司——目前正在開發抑制癌細胞上的ENPP1的藥物。

Bakhoum博士說,幸運的是,ENPP1位於癌細胞表面,這使得它更容易成爲藥物阻斷的靶點。

它也是相對特定的。由於健康個體的大多數其他組織沒有發炎,針對ENPP1的藥物主要影響癌症。

最後,以ENPP1爲靶點可以通過兩種不同的方式削弱癌症:「你同時增加了癌細胞外的cGAMP水平,從而激活鄰近的免疫細胞,同時你也阻止了免疫抑制腺苷的產生。」所以,你是一石二鳥,」Bakhoum博士解釋道。

他說,研究的速度快得令人難以置信。「考慮到我們2018年才剛剛開始這項工作,如果這項研究能很快幫助到患者,我會非常自豪的一件事。」

他希望能在一年內對ENPP1抑制劑進行一期臨牀試驗。