…征?浙大二院李雯、沈華浩、陳志華教授團隊發現嗜酸性粒細胞新…


…征?浙大二院李雯、沈華浩、陳志華教授團隊發現嗜酸性粒細胞新…

2020-11-14 錢江晚報

錢江晚報·小時新聞 記者 張冰清 通訊員 方序

提起急性肺損傷(ALI)或者急性呼吸窘迫綜合徵(ARDS),很多人看到名字並不熟悉。ALI/ARDS是一類死亡率很高的臨牀綜合徵,主要因爲肺部無法控制的炎症所致。一般嚴重的感染或創傷,包括今年肆虐全球的新冠病毒引起的肺炎,都可能引起ARDS,出現呼吸衰竭。針對ARDS尚無有效治療方案,而目前報導中屢次提到的人工肺ECMO也僅是針對呼吸衰竭的一種支持治療。因此,ARDS死亡率居高不下,只有不足一半的ARDS患者才能轉危爲安。

長久以來,很多人看到嗜酸性粒細胞(Eos)增高,第一反應都是,哎呀,又不知道什麼東西過敏了。確實,Eos長久以來都被當成是過敏性疾病或者寄生蟲感染中的效應細胞,很少有人發現Eos在其他感染中的作用。

浙大二院呼吸與危重症醫學科沈華浩教授、李雯教授與陳志華教授團隊長期致力於氣道炎症性疾病發病機制的研究,不斷探索Eos的新功能,取得了很多原創性成果。近年來通過不斷地探索,他們發現看似與ARDS無關的Eos,在ARDS中居然是一個「守護神」!

6月11日,國際呼吸領域頂級期刊European Respiratory Journal在線刊登了這項工作。浙大二院2015級博士研究生朱忱、2017級碩士研究生翁慶宇和2016級碩士研究生周靈仁爲論文的共同第一作者,李雯教授、沈華浩教授及陳志華教授爲論文的共同通訊作者。

1、ARDS患者人羣,生與死有沒有提示?

「生存或死亡,這是一個問題。」莎士比亞如是說到。ARDS患者死亡風險極高,有沒有什麼指標可以作爲患者生存與否的參考?這個問題一直困擾這三位教授及研究團隊。「想做研究,最好當然是直接『就地取材』取活檢,但是如果直接去取ARDS的患者肺組織的病理,風險太大了。我們只能從取樣方法相對安全的標本中找答案,外周血檢測的指標可能是最好的切入點。」李雯教授分析。通過不斷分析對比,他們發現外周血Eos和ARDS死亡與否存在「此消彼長」的關係。仔細說來:

存活的ARDS患者,外周血Eos往往會升高;而死亡的ARDS患者,外周血Eos基本不變。

Eos會不會有利於ARDS患者存活?一個驚人的想法划過三位專家的心頭。

2、Eos,被忽視的ALI/ARDS肺部炎症「哨兵」和「守護神」

ALI/ARDS致死和肺部炎症失控密不可分,而中性粒細胞是炎症反應的「排頭兵」和「主力軍」。在大部分炎症中,中性粒細胞很快聚集在炎症部位,殺傷病原的同時,也帶來炎症反應。在構建脂多糖(LPS)構建小鼠ALI模型時,研究團隊驚訝地發現,在中性粒細胞急匆匆的跑到肺里之前,已經有一股「敢死隊」Eos率先衝到了受損的肺部。它們閃耀在最開始的一個瞬間,卻又在炎症爆發後被淹沒在滾滾而來的中性粒細胞中。在ALI中,Eos比中性粒細胞反應更迅速?它們來究竟發揮什麼作用?這個發現更激發了三位專家的興趣。

爲了明確Eos在其中的功能,他們引入了一種基因修飾小鼠:PHIL小鼠。這種小鼠先天不能產生Eos,是過敏性疾病研究中的寵兒。但是在ALI面前,它們卻是如此不幸:同樣劑量的LPS暴露後,它們肺部炎症明顯加劇,肺功能迅速下降,死亡率也大大增加。通過對比,陳志華教授指出,「Eos的存在對於ALI是一個保護性因素,它們的存在可能是阻礙ALI炎症爆發進而危及生命的關鍵。」

3、天使魔鬼集於一身,Eos也是「雙面人」

他們的初步研究結果發現,Eos是機體抵抗ALI/ARDS的「戰友」。那麼是不是Eos越多,抵抗ALI的效果越好?

事情沒那麼簡單。

已經有研究發現,哮喘患者肺部感染機率增加。三位專家通過小鼠研究證實,哮喘小鼠遭遇LPS暴露反而肺部炎症會加重!

這又是爲什麼?大家開玩笑說到,「難道Eos還能不是同一種?」

別說,還真不一樣。三位專家和團隊成員發現哮喘環境,或者說過敏性環境中的Eos,和非過敏環境中的Eos,真的不一樣:哮喘小鼠肺部Eos往往高表達CD101分子,而非哮喘小鼠肺部Eos基本都不表達CD101分子。換句話說,CD101是辨別Eos是忠(CD101陰性)是奸(CD101陽性)的一個重要標誌。通過分離篩選這兩種Eos,然後回輸給PHIL小鼠,他們發現忠臣盈朝(回輸CD101陰性Eos)的時候,LPS誘導肺部炎症明顯降低,而奸臣當道(回輸CD101陽性Eos),肺部炎症就會萬劫不復。

4、Eos功能譜:內有乾坤

三位專家和研究團隊最後要解決的是,CD101陰性Eos究竟怎樣發揮的作用。在高通量手段的幫助下,他們發現這種Eos可以通過生成一種名叫Protectin D1的抗炎脂質物質代謝,進而抑制LPS造成的肺部炎症及ALI。而且他們發現,即便Eos數量不多,但其合成Protectin D1的關鍵基因Alox15的表達量遠高於中性粒細胞在內的其他細胞,這也提示了Eos本身可以是Protectin D1的主要來源。

至此,Eos和ALI愛恨情仇被研究者揭開了冰上一角。ALI初始的時候,CD101陰性的Eos在中性粒細胞之前率先趕到,通過Alox15介導分泌Protectin D1發揮了抗擊肺部炎症及ALI的作用。沈華浩教授總結說,「Eos是一類,而非一種免疫調控細胞,而且不僅僅是簡單的一類炎症細胞。它可以以不同的形式存在,每種形式的作用可能不盡相同。這個課題發現了Eos在ALI中保護作用,但真正用於ALI/ARDS預後的評價還有一些工作要做。希望我們的研究能讓呼吸學界引起重視,也希望更多、更深入的研究早日推進,造福這些罹患ALI/ARDS的重症患者。」

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